隨著GMP的深入實施，制藥裝備在實施工作中的重要性越來越被人們所重視。與此同時制藥裝備質量也有了可喜的、長足的進步。然而，由于種種原因，我國制藥裝備質量參差不齊，總體上與GMP要求存在相當差距，尚不適應GMP深入實施的需要，有的甚至還直接影響著藥品質量。探討、研究我國制藥裝備的發展，不僅是藥機行業，也是從事藥品生產、管理、科研、設計等工作的部門和人士所共同關心的大事。4 ~9 p3 Z! W- J
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1、當前制藥裝備工作存在的主要問題
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1.1認識上的誤區
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如今制藥裝備存在的問題，很大程度與認識上的誤區有關。4 g; o" ?0 |: j6 g+ n- K( C$ v
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有的認為"產品銷路好，說明市場受歡迎"。我國對藥品生產實施政府強制性GMP認證制度以來，制藥行業進行了大規模的技術改造。全國制藥企業多達六千，符合和不符合GMP的制藥裝備都不難找到市場。因此，我們應該清醒地看到，是多年不遇的市場商機引發了藥機產品的熱銷，隨之也掩蓋了藥機產品中的不少問題。6 `" ]$ {: t/ e$ A
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有的認為"產品外表美觀，內部粗糙些并不影響使用"。就是這種思想，制藥裝備重外表、輕內在的現象比較普遍。事實上，設備內壁粗糙是造成藥品污染和交叉污染的重要原因。潔凈室里的設備，不但要求外表整潔，不積塵、易清洗，更要求內壁光滑，無死角。
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! N9 K+ F/ U- S6 ]3 Z) P% Z 有的認為"企業已通過GMP認證，說明使用的藥機符合GMP要求"。我國不少藥機產品確實質量上乘，有的還正向國際先進水平攀登。但不可否認也有相當數量產品存在缺陷，與GMP要求格格不入。我國現階段GMP認證，著重是體系認證，按GMP要求，通過檢查對企業作總體評價。正因為如此，檢查時不可能對藥品生產企業中的每項工作、每臺設備，逐項作出評價。加之受檢查人員從事專業所限，很少對制藥裝備進行認證。因此，企業通過GMP認證，由此得出企業中每一件事、每一件物都符合GMP的推論是不確切的。
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有的認為"產品滿足藥廠要求，就是符合GMP要求"。根據GMP的宗旨，藥品生產企業和藥機生產企業都應自覺成為GMP的實施主體。藥廠對制藥裝備的要求，大多是企業按照GMP要求并結合廠情提出的。由于制藥企業及設備采購人員對GMP認識程度和廠情不一，很難將藥廠要求與GMP要求視為等同。毋需回避，很多藥廠仍然把價格因素作為采購設備首選，他們的要求中有些與GMP并不相符，有的甚至還要求降低用材和配置標準。我們必須學會分清這些要求中合理與不合理部分，不要盲從。
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有的認為"按GMP要求制造的藥機產品成本增加，這樣會失去市場競爭能力"。這種擔心在現階段不能說是多余的。目前藥機產品是否符合GMP缺乏權威機構認證，魚龍混雜現象依然存在，不正當競爭增加了優質產品脫穎而出的難度。此時需要有關部門積極支持，對符合GMP要求的藥機產品給以政策上的扶植，強制性淘汰一些嚴重影響藥品生產質量的藥機產品。藥機廠更要全面介紹自己產品從設計、制造、檢測等方面為符合GMP所采取的措施，使用戶接受。相信通過不懈努力，藥機市場必然也是一個優勝劣汰的市場。
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& A' {$ `7 S* j+ E3 U 產品上的差距，歸根到底是對GMP認識上的差距。有些藥機生產企業忙著為自己產品做宣傳符合GMP的廣告，卻不知GMP究竟為何物，甚至全廠拿不出一本GMP。我們必須力戒浮躁，潛心研究，在不斷學習中加深對GMP的理解，切實改進我們的工作。
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1.2當前制藥裝備上的常見病剖析 5 [. |+ k" p9 |
% k, ]% r0 O2 K; _* i* Y& {0 P9 r 1.2.1標準方面
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現行的制藥裝備標準主要有行業標準和企業標準兩大類。由于一些標準制定時間較早，所以在內容上對GMP要求考慮不周。比如我國GMP(1998)第32條要求"與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附藥品"。為此標準應根據生產工藝和生產環境要求，對不同藥機產品所使用的材質、制造工藝提出相應的具體規定和量化要求。而目前有些藥機標準，有的缺少控制內容，有的規定不具體，有的標準較低，不適應GMP要求。如內壁粗糙度，同類產品中有的1.6μm，有的0.2μm，有的甚至沒有要求。為防腐蝕，不銹鋼焊接拋光后要鈍化，而大多數標準沒有相應規定。% F3 w) P3 m! w/ i6 e+ b
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即使標準有規定，由于檢測方法不明確，實際上依然無法控制。還以粗糙度為例，大多采用模板對照法目測，很少用光度儀，這樣的結果誤差大，況且設備內部有的部位無法目測。; f) @6 E8 z1 q6 U& ?$ N7 V
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1.2.2材料方面
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在制藥裝備使用的材料方面，普遍存在的問題：一是選材的隨意性，比如同樣與注射劑藥液接觸的設備，有的316L，有的316，也有普通不銹鋼。有的設備材料使用不配套、不協調，比如滅菌柜腔體使用316鋼，而門卻用碳鋼。藥機廠決定用什么材料時，更多的是考慮制造成本，或者是聽從用戶意愿，也有的是有什么用什么，很少研究應該用什么；二是對進廠材料、零部件、配件不復檢，儀器儀表不校核。以為有了質保書就不必再檢驗、復核。殊不知對進廠原材料進行復驗就是GMP要求。
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3 j3 `* |, }# w' {: d; a$ [ 1.2.3結構方面/ \7 E: ?, X1 g" X+ @, ?
7 d4 z: f# J5 I$ U8 y: c' c 設備內部的死角、的接口、彎管、法蘭、造成物料、藥液積聚，種現象非常普遍。直角、棱角，尤其是設備上附件連接不匹配、不光滑，不易清洗，形成污染源，這一些帶攪拌、傳動裝置的設備，由于沒有解決好端面密封問題，傳動時潤滑油、冷卻油的滲漏，傳動軸磨損后的磨屑都有可能污染藥物。, H' o3 J5 U9 j
H8 E( Y: D. [. _ 1.2.4加工方面4 `! a1 z9 V3 W3 }) z
1 E7 {( U9 y9 b) q- f. I8 d! { 以不銹鋼加工為例，為防止不銹鋼的銹蝕，要求①直接接觸藥物、藥液(特別是含酸性)的設備，應選用優質低碳奧氏體不銹鋼；②為確保焊接質量，有條件的應采用自動氬弧焊。用手工焊接時要控制低電流，快速冷卻，以防高溫下不銹鋼產生碳化鉻，引起晶間腐蝕和點蝕；③焊后應拋光，內壁酸洗鈍化。
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然而，不少藥機產品加工時焊接不規范，焊縫不平整，拋光不標準，焊后不鈍化。造成不銹鋼的腐蝕隱患，有的因內壁不平整、不光滑，焊縫毛刺與藥物接觸后漸漸磨損脫落，混入藥品。藥機產品加工時重外表、輕內在現象比較普遍。個別甚至外表光滑似鏡，內壁毛刺扎手。5 f/ U% ^8 G/ D% a
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1.2.5設計方面- b1 y& s, a9 u5 I7 ^0 l. P
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因制藥裝備設計不合理而引起的藥品污染，這類問題并不少見。+ {+ r% d8 E9 B: l& {
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比如用熱風干燥藥物和直接接觸藥物的包裝容器的裝備，如各種干燥箱、干燥機、制粒機、包衣機等，干燥用的凈化熱空氣大多采用先過濾后加熱程序，過濾后的凈化空氣通過加熱器加熱、風道傳輸極有可能二次污染，再去干燥藥物時就會污染藥物；熱風在裝備內未經過濾就循環使用，造成不同藥物、不同批次之間的交叉污染；有的把烘車直接推入干燥箱內，烘車輪子把室內地坪的污染物一起帶入箱內，增加箱內污染；箱內設固定支架的，雖然解決了烘車污染，但支架妨礙了箱體內的清洗，依然存在污染藥物的隱患；干燥介質對烘盤自下而上的吹動，氣流過大時藥物會吹出盤外，不及時清掃、清洗，也會引起交叉污染。再如藥品包裝機械，普遍存在藥物包裝容器或包裝材料未閉口前的操作工位處于無遮攔狀；藥物操作面與機械傳動機構未隔離，存在交叉污染隱患；操作臺面不平整，螺釘螺帽外凸或凹陷，使藥粉容易積聚、污染；有的包裝流水線功能配制不全，如對進廠的口服固體制劑包裝瓶未經凈化處理直接灌裝、包裝過程中的裝量差異無法及時剔除等。也有過多"聽從"用戶意見，任意刪減配置，造成質量保證功能殘缺。
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9 z* _* a) M7 X1 ]6 | 制藥裝備的安全、環保設計不周，諸如接地不可靠、過載不保護、事故不報警以及噪聲、振動超標等現象都是設計不當造成的。
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4 Y3 h* X1 i* k9 t9 m. S& | 1.2.6清洗方面
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國外制藥裝備普遍接受GMP關于設備清潔的概念，對不可移動、不可拆卸的設備配制在位清洗(CIP)和在位滅菌(SIP)的裝置和設施。國內設備有的已有行動，由于缺乏清潔或滅菌驗證，不是效果不佳，就是形同虛設。為裝備的CIP和SIP配套，提供清潔液、洗滌水、純蒸汽的系統設施很不完善，有的配置不全，技術參數不可調節，無法正常使用。特別是大部分裝備至今還沒有CIP和SIP功能，甚至配管、管件、附件等不可拆卸，無法清洗干凈。. x% K- F& s5 H: G' O, X
8 K5 y7 O/ D: f0 J 1.2.7軟件方面
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為方便用戶，也為了指導用戶正確使用，在提交藥機產品同時，應提供相應的軟件。如操作、維護保養、清洗、CIP或SIP等各項作業的SOP(標準操作程序)，協助用戶完成該設備的全部驗證工作。這些工作已經在藥機廠引起共識，但編寫的軟件有的還不到位、內容上不能充分滿足用戶需要。
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隨機提供的技術文件不完整、不規范。有的圖紙不全，如工藝流程圖、工藝管路安裝圖、設備安裝備品備件圖等。有的沒有相關證書和報告，如主配套件的質保書和供應商、有關零部件的材質分析報告單、性能物化報告單、主要附機儀器儀表配置表、PCL軟件使用說明，菜單及控制程序備文、產品出廠前性能性試驗報告、壓力容器焊縫檢查報告等。3、學會用GMP思想改進制藥裝備工作9 C8 ~7 X% }, @4 O1 o
3 s$ J8 n7 k4 J! p8 H/ v 眾所周知GMP是管理規范，是原則要求，很少有量化指標。我們學習的重點是理解它的理念、本質和內涵。具體實施還需要國家、行業和企業相關的技術規定、措施、制度作支撐。于是學習、理解GMP是關鍵。學習GMP要注意以下幾個方面。
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6 m A' @8 |1 L9 i$ |) E8 l 2、以GMP理念，提高制藥裝備的質量意識& g1 T9 a& Y+ [6 | g/ o8 b
; [+ y" M2 S( X+ Y: q3 h& c8 G GMP是藥品生產和質量管理的基本準則。一切參與藥品生產，影響藥品質量的相關企業及其產品制造都必須自覺遵循。為此，制藥裝備生產企業及其產品生產全過程要以GMP為準繩，提高制藥裝備質量。GMP提出的原則要求，需要我們通過學習、體會，理解它的理念、內涵，從中得到啟迪，在我們各自的工作中得到體現。% @) K" F8 R+ A' K; T3 D \
5 c9 m) V9 p7 t- W4 k' H 2.1 GMP的理念, s& L! u6 K7 ~$ n/ b! R/ {6 B# V$ `
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GMP的宗旨是為了確保藥品質量萬無一失。它蘊含的理念：
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. Z1 K) r ] P- \; Z" ] 一是，按GMP要求生產的藥品質量，必須每一支針、每一顆藥都是安全、有效的。
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反之，不按GMP要求生產的藥品是不可信的。與傳統概念不同的是，GMP追求的質量保證單位是每一支針、每一顆藥，而我們企業所承諾的質量保證是以批為單位的。由于抽樣檢驗存在的概率性，所以批批合格與每支、每顆合格，概念上不可同日而語，反映了不同的內涵。GMP是為使用者著想，向生產企業提出的最大責任，后者是從企業考慮的質量水平。
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4 _/ P& L) c. `+ L/ P; I @. X4 h 二是，實施GMP就是對生產全過程的控制。從原輔材料進廠到成品出廠的全部過程無一不在監控之中。GMP的控制概念，不僅是指生產操作，而是泛指與生產、質量有關的各項工作、各個環節、各種程序、各位人員的控制。制藥裝備是其中一個重要因素，因此GMP對制藥企業在設備設計選用、供應商確認，設備進廠后的安裝確認(1Q)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)，以及投入生產后的清洗、消毒、滅菌、維護、保養等都提出了控制要求。因為每一個操作、環節、程序上的差錯，都會影響藥品質量，都會有礙實現GMP所追求的確保藥品質量萬無一失的宗旨。一些國外著名制藥企業在介紹他們實施GMP經驗時曾理直氣壯地說，實施GMP后，由于生產全過程得到有效控制，他們的產品可不經過檢驗出廠，現在的成品檢驗只是履行生產程序而已。
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# e( z& u. e0 a0 N& T% [ 2.2 GMP的控制要素
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* r9 ]2 B4 |$ g3 N; l$ S, a$ { 盡管GMP對藥品生產和質量工作所涉及的方方面面提出了原則要求，國內外GMP的控制條款內容也不盡相同，然而，它們的控制要素是一致的。3 m" g5 N# V7 W9 z2 f; [% Y5 w( V
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其一，把影響藥品質量的人為差錯減少到最低程度。生產和檢驗設備、儀器、儀表的精確度、精密度，制劑生產和包裝機械的重量差異、裝量差異，都直接影響藥品生產和質量。特別是有些生理活性強、劑量小的藥物，生產時的稱量準確性、混和均勻性、灌裝精確性與藥品的安全、有效密切相關，它的差錯將關系到人的生命安危。 - W& T8 f3 o+ D/ G; {& Z
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其二，防止一切對藥品的污染和交叉污染，防止產品質量下降的情況發生。藥品生產過程中，由制藥裝備引發的藥品污染和交叉污染，遠比其他因素嚴重。設備的設計、制造、使用環節都有造成污染和交叉污染的潛在危險。為有效控制以上要素，GMP把制藥裝備作為生產控制的重點之一。因此，藥機生產企業要把自己的產品與確保藥品質量萬無一失的宗旨緊密相聯，嚴格把好制藥裝備的設計、選材、制造、檢驗關，把制藥裝備中引發藥品生產差錯和污染的一切可能，杜絕在萌芽狀態。( f+ D' u1 h4 b0 S) [5 p
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/ T; z# t! ]1 @ 3.1要學習原文，不要道聽途說3 U4 p: z" y% {; {/ H6 ~
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學習GMP可以通過各種方式、途徑，而我們要理解它的真諦就必須學習原文。不少初學者認為GMP過于原則，不能解決生產中的具體問題，于是熱衷于打聽實施方法。由于各個企業情況不一，實施方法不盡相同，最后依然一頭霧水。制藥裝備生產企業還要克服只從用戶那里獲得GMP知識的被動局面，要使藥機產品滿足藥品生產需要，必須潛心研究原文，比藥廠領先掌握GMP對設備的要求、信息、動態，并結合企業實際制訂實施策略，這樣才有主動權。' n, q8 k$ \: L' `
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3.2要全面領會，不要各取所需5 p$ N& k& @' i' q! \1 a# o
# w# ~* l1 \( ^% P, \* s 很多藥機企業學習GMP只關心"設備"章節，這不利于全面理解GMP的內涵。GMP的理念、本質，要通過全面學習才能體會。GMP對生產質量的要求、對生產過程控制的概念體現在各項條款中。只有全面領會，才能悟出制藥裝備應該如何面對的道理，才能舉一反三從其他條款中受到啟發，找到工作的切入點和實施重點。1 }2 O" i1 h6 Q! V6 l( [' E
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比如從"機構和人員"一章對照本企業的機構和人員，是否有利于實現有效的質量保證體系；從"廠房與設施"、"設備"一章了解設備在潔凈廠房中的地位和要求：從"物料"一章借鑒藥廠物料管理要求，檢查企業從原材料進廠到產品出廠過程中，各種原材料、外購件、零部件、半成品是否都處于監控、零缺陷狀態；從"驗證"一章掌握驗證基本概念，以便制訂本企業產品驗證方案；從"文件"一章理解建立文件的方法、范圍和要求；從"質量管理"一章體會企業質量部門的職責和責任。 9 @( B" r2 q% I9 T+ }
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3.3要理解內涵，不要生搬硬套4 s2 \. e3 J% ^/ V! r# M
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GMP中的條款文字簡潔、原則，不能直接引為企業的各項標準。必須在理解的基礎上，因地制宜的制訂企業的制度、規定、標準。如果照搬、照套，反而會造成執行上的困難。比如把"設備表面應光滑、平整"這類定性概念要求，寫到企業產品標準上。如何檢驗其光滑、平整的程度，企業應根據藥品生產要求，對不同產品制訂具體的執行標準。$ W$ N. ]1 o2 ~2 ^
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3.4要持之以恒，不要虎頭蛇尾
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4 v) h* C) P6 b- S 學習GMP不是一朝一夕就能奏效的。它的真諦需要不斷學習和實踐才能領會。因此GMP要常看常學，持之以恒，不要虎頭蛇尾。企業必須健全從決策層到作業層的人員培訓教育制度。隨著時代的發展和科學的進步，國內外GMP不斷創新，與時俱進。及時吸收國內外同行的先進經驗，更新知識，用GMP思想促進藥機產品的技術進步。所以，學習培訓要堅持持續性、有效性和針對性。只有多看多想多交流，才能掌握新內容，找到新起點，跨上新臺階，作出新貢獻。4、符合GMP要求的制藥裝備應具備的基本條件5 N% s3 K# L( U. c0 a+ i
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藥品生產使用的設備、機械品種繁多，成千上萬。由于使用場合、用途不同，GMP不可能對此一一提出要求。因此，GMP只在有關章節中提出原則意見。縱觀GMP，我們還可以從以下幾方面考慮如何符合GMP要求。/ B6 |0 M6 Q: }0 Z2 Y' G! `
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4.1滿足生產工藝和質量控制要求" B- ?) M8 a% x8 V
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這個看似簡單的問題，實際并不簡單。隨著GMP發展和人們對藥品質量意識的提高，藥品生產和質量控制要求將越來越嚴，制藥裝備必須及時跟上發展需要，掌握信息、跟蹤調查，作出反應，滿足市場。
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7 S; } z7 O) M% ]) I 比如注射劑中大輸液的包裝容器，從玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋到如今的多層膜軟袋，每次工藝改進對設備都是脫胎換骨的改造。同樣是滅菌，玻璃瓶輸液需要熱壓滅菌柜，而非玻璃瓶輸液因不能熱壓則需要水浴式滅菌柜。注射劑的洗灌封每一步都有嚴格要求，瓶子是否洗凈、灌裝劑量是否準確、封口是否嚴密都關系質量。如果灌裝線上瓶口位置與藥液射出不同步而發生液滴外濺，這些裝量不足的瓶子，對于凍干產品，尤其是有效成分微量(有的只有l毫克)的生物制劑，就意味著效價不足，美國FDA檢查時將作為嚴重事故而要求整批報廢。
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再以固體制劑生產裝備為例，用于混合的淺盤式混合機由于敞開式的盤，通常會造成粉塵飛揚，引起污染。這類混合機只有水平混合，沒有垂直混合，混合效果較差，特別不適用于干粉混合，因此很難通過驗證：帶式混合機加料時容易粉塵飛揚，應及時加蓋操作。其排風閥上會有"死區"，不易混合，操作時要幫助它混合均勻。由于刮刀與容器壁之間有間隙，此處混合較差。再有近混合桿中心處混合效果也不好；滾筒式(雙筒或雙錐型)混合機動作溫和，粉團不易打碎，由于靜電粉末易結團，如產品潮濕也會結團；包衣機的噴槍噴出的角度能否將包衣液均勻地噴灑在每顆片芯上，這是對包衣機的基本要求。即便如此，也不是每臺噴槍都能做到；膠囊充填操作要控制空膠囊存放和膠囊充填時的濕度。由于空膠囊和某些顆粒的吸濕性，會影響顆粒在膠囊灌裝機內的流動性，以至于造成裝量差異和溶出度問題。膠囊灌裝機要有控制、調節裝量差異以及剔除過輕過重的功能：制劑包裝機械上配置空瓶吹淋、自動計數、無料報警、缺瓶止灌、缺數剔除、粉體分離等功能對提高包裝質量，減少人為差錯，無疑都是十分需要的。6 s! o4 K# a: Q$ R8 {: k; J, v
7 O% v: Y9 |& E& `6 f9 W* ` 制藥裝備的隨機文件要完整，這既是方便用戶，也是保障自己產品被合理使用。隨機文件應包括：①操作文件，如設備及配套件使用說明書、各種SOP等：②相關圖紙，如設備外形圖、安裝圖、工藝流程圖、管路安裝圖、電氣原理圖等；③證明文件，如產品合格證、儀器儀表合格證、裝箱單、材質分析報告、壓力容器(含焊縫)檢驗報告、不銹鋼設備管路鈍化報告、設備設計確認(DQ)報告等。
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: Q+ g+ ^! Z* m! Y! c, _ 4.2不污染藥品和環境4 w, ^% ~) a& A7 m
: p1 }/ N) a c; n9 f9 ?1 p 這是所有制藥裝備必須面對的共同課題。需要從設計研究開始，在材料選用、結構設計、加工工藝、質量檢驗等方面，分析設備是否對藥物的特性、含量、質量、純度產生不良影響以及可能產生污染的原因，確定解決方案。
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; g! X5 u0 i' B. b6 L- U 對于不銹鋼的選用，要根據介質可能產生腐蝕的情況和材料加工性能綜合考慮。以下情況應選用含碳量低的316L鋼，①使用酸性介質的設備、貯罐和管路；②注射用水及純蒸汽系統、純化水貯罐和管路；③無菌制劑生產中接觸藥液、注射用水的場合；④需要蒸汽滅菌的設備、貯罐和管路；⑤口服液生產中與藥液接觸的設備、貯罐和管路：⑥固體制劑生產中接觸藥液的設備、貯罐和管路：⑦蒸汽加熱干燥箱、帶層流干燥箱等。即使選用316L，還必須施以正確的焊接、拋光工藝，否則依然會污染藥物。接觸純化水、注射用水的設備、貯罐和管路還必須酸洗鈍化，使其在表面形成抗氧化和抗腐蝕的保護膜。在產品標準中，要根據不同產品增加有關控制焊接、拋光、鈍化的質量指標和檢測方法。, [; h* M: x7 F
' p- E, ? y+ k7 Q; t+ e+ K9 n' t7 E" t 在設備設計中應采取措施，把不污染藥品和環境作為設計重點。①正確選用材料和加3252藝；②把機械傳動與操作部位作有效隔離；③藥品暴露場裝備操作、清潔、維護保養的SOP草案，以便下一步通過IQ、OQ、PQ后，制訂正式的SOP。比如不同的壓片機可影響片劑劑量均勻性、重量差異和硬度等問題，如壓片時的振動會使加料斗顆粒分離，運轉速度會影響壓模充填和片劑重量等。因此，制訂相應的SOP至關重要。
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) J- G" i% {' f3 E* x* I 制藥裝備要符合GMP，應從以上幾方面去考慮它的實施方法。實施內容的深度和廣度，將隨著我們對GMP認識水平的不斷深化而進一步提高。為確實保證藥品生產質量萬無一失，為使我國醫藥產品躋身國際市場，高質量的制藥裝備永遠是無可厚非的堅強支撐和有力保障。愿制藥裝備行業自覺成為GMP實施主體，以GMP理念，開展與醫藥生產、管理、科研、設計等部門緊密合作，進一步提升我國制藥裝備的總體水平，把我國GMP實施水平推向新的高度。 |
發表于 2008-3-31 23:42:24
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